银屑病患者阿尔茨海默病风险增加:基于全国人群的队列研究

2020-04-19 19:54:02 新闻

 抽象
尽管尚不清楚阿尔茨海默氏病(AD)的发病机理,但神经炎症似乎在其发展中起作用。牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病,最近发现它在遗传上与AD重叠。我们旨在调查牛皮癣患者中AD的风险。包括银屑病(n = 535,927)以及年龄和性别相匹配的无银屑病的对照(比例为5:1; n = 2,679,635)在2008年至2014年之间接受了≥3次健康检查的受试者,这些受试者均来自韩国国民健康保险系统数据库。无银屑病的对照组有50,209例AD(1.87%),银屑病患者有11,311例(2.11%),中位随访时间为3.35年。在多变量调整模型中,牛皮癣患者的AD风险显着增加(危险比1.09; CI为95%,与没有牛皮癣的对照组相比,差异为1.07-1.12,p<0.0001)。在银屑病患者中,未接受全身治疗的牛皮癣患者与接受全身治疗的患者相比,AD风险显着增加(危险比,1.10; 95%CI,1.08–1.12VS。危险比0.99; 95%CI:0.90–1.09,p <0.0001)。与没有牛皮癣的对照组相比,牛皮癣患者的AD发生率显着增加。值得注意的是,牛皮癣的全身治疗与降低AD风险有关。

 

介绍
阿尔茨海默氏病(AD),在老年痴呆症的最常见的原因,是影响约30万人口的慢性神经退行性疾病在世界范围内2015年1,2。尽管尚不清楚AD的发病机理,但人们认为遗传易感性,脑部炎症和各种环境刺激相互影响以引起该病。最近,越来越多的证据已经暗示异常免疫应答,特别是涉及T辅助(TH)1 / Th17细胞和细胞因子,参与了与神经变性在AD相关的炎症3,4,5。

牛皮癣是Th1 / Th17介导的慢性炎症性皮肤病,通常在15至30岁之间发展6。全基因组关联研究(GWASs)已证明AD与牛皮癣之间存在基因重叠,并暗示炎症可能影响AD 7的发病机理和进展。此外,最近的研究表明,牛皮癣与精神健康障碍的风险增加8和帕金森氏病6。由于牛皮癣的发生比AD年轻得多,因此牛皮癣的影响似乎可以影响AD。这些发现提出了有关牛皮癣和AD是否相关的重要问题。以前,一些研究已经报道AD和牛皮癣之间的关联,但是,这些只评估某些结果限制于特定人群和包括小样本大小,或9,10。

因此,我们使用韩国国家健康保险系统(NHIS)数据库进行了基于人群的病例对照队列研究,以确定银屑病患者中AD的发生率是否增加。

 

结果
研究人群的基线人口统计
表1中描述了参与者的基线特征。在535,927例牛皮癣患者中,499,488(93.2%)例患者(无全身治疗组)没有接受过全身治疗牛皮癣的迹象,而36,439例(6.8%)患者(全身治疗组)接受过全身治疗牛皮癣的证据。

与没有牛皮癣的对照组相比,牛皮癣患者的AD风险
在平均随访时间为3.35±2.01年之后,无牛皮癣的对照组的AD发生率为5.6 / 1000人年,牛皮癣患者的AD发生率为6.3 / 1000人年(无全身治疗组:6.5 / 1000人-年;全身治疗组:每千人年3.7,趋势<0.0001的p(表2)银屑病患者银屑病与AD诊断的平均病程分别为2.45±1.67年和2.42±1.67年。2)银屑病和AD诊断之间的持续时间实际上反映银屑病和AD诊断之间的时间。对照组与对照组相匹配的银屑病患者首次确诊为银屑病。

与没有牛皮癣的对照组相比,患有牛皮癣的受试者表现出更大的AD患病倾向。然而,与没有牛皮癣的对照组相比,全身治疗组的AD风险降低(对数秩检验; p<0.0001,图1)。在调整了年龄,性别,收入水平,糖尿病,高血压,血脂异常和抑郁后(模型3),牛皮癣患者显示出罹患AD的风险显着增加(HR,1.09,95%CI:1.07-1.12,p <0.0001)与没有牛皮癣的对照相比。

根据年龄、性别和糖尿病、高血压或血脂异常的存在或不存在进行分层分析。在男性、无糖尿病或高血压患者和血脂异常患者中观察到较高的调整后的HRS,分析比较性别、糖尿病或血脂异常的发生率没有显着差异(表)。3)。然而,没有高血压的人的AD发生率明显更高(HR = 1.13 vs 1.07,p值= 0.0021)(图2)。)值得注意的是,年轻患者(40至64岁)银屑病患者的AD发病率显着高于老年患者(65岁以上)(HR,1.30,95% CI:1.23–1.39)。与。HR,1.08,95%CI:1.06-1.11,磷互动<0.0001)。


讨论
在这项全国性研究中,我们发现与银屑病患者相比,新诊断的AD的风险显着增加,与没有银屑病的年龄和性别相匹配的对照组相比。中年患者(65岁以上)与银屑病的关联性显着增强(HR:1.30)。与. 人力资源:1.08)。我们还观察到,银屑病患者接受全身疗法治疗的风险比没有银屑病的对照组低。

虽然AD的确切机制尚未完全阐明,但越来越多的证据表明神经炎症在其发展中起着重要的作用。 十一, 十二, 十三. 在AD中,大脑中的关键炎症细胞的小胶质细胞的激活,诱导促炎介质的释放,导致神经元损伤。 十四. 此外,IL-12/IL-23信号通路与淀粉样蛋白诱导的神经变性的发生有关。4. 事实上,阻断白介素-12和白介素-23共同的P40亚基减少了淀粉样β斑的数量,这是AD的一个重要病理学,并且似乎改善了AD小鼠模型的认知缺陷。3. IL-23/T辅助17轴被认为是银屑病发展的最重要因素,抗IL-12/23 P40单克隆抗体是一种靶向该轴的药物,在世界范围内被用作银屑病的治疗剂。 十五. 此外,GWASs揭示了AD和银屑病之间的遗传重叠,提示免疫机制在AD发病机制中起着一定的作用。7, 十六, 十七. 在一项横断面试点研究中,使用神经心理测验对41名银屑病患者和37名对照者进行了评估,Gisondi等. 据报道,慢性斑块型银屑病患者轻度认知障碍的发生率高于对照组,提示银屑病患者患AD的风险增加。10. 符合这些重叠的炎症途径和共享的遗传风险位点,我们观察到银屑病患者与普通人群相比,使用NHIS数据库有更高的AD风险。

值得注意的是,我们观察到,与无银屑病的对照组相比,银屑病患者所需的全身性药物(阿维A、甲氨蝶呤、环孢素和生物制剂)的AD发病率显着降低。CVD的病理生理学概念被广泛认为是一种慢性炎症性疾病,流行病学研究表明,系统性抗炎药如生物药物和甲氨蝶呤可以减轻严重银屑病患者与其他抗银屑病治疗的CVD风险。 十八, 十九, 二十, 二十一, 二十二, 二十三, 二十四. 最近,李等. 据报道,银屑病组与未曝光的银屑病组相比,全身性治疗银屑病组的帕金森病风险显着增加。6. 此外,据报道阿维A是韩国银屑病的常用治疗方法。 二十五在AD小鼠模型中增强金属蛋白酶亚当10的基因表达,从而抑制ββ肽的产生和防止淀粉样斑块的形成。 二十六, 二十七. 多项临床试验来研究TNF抑制剂在AD患者中的作用,证明它们对认知和行为改善有相当大的益处。 二十八, 二十九. 在这个意义上,我们假设全身抗炎药减少神经元细胞的炎症,降低全身炎症,这对AD有预防作用。

在这项研究中,年龄分层分析(年龄和性别匹配)显示,银屑病和AD之间的关联在中年(40至64岁)与老年人(65岁以上)相比更为明显(HR 1.30)。VS。1.08,p <0.0001)。尽管事件的绝对数量和发生率在65岁以上的人群中较高,而在65岁以下的人群中较低,但是与未诊断出牛皮癣的年龄相匹配的人群相比,在较年轻的年龄段(40-60岁)患牛皮癣的人更容易发生AD。在这方面,以前的研究表明,衰老会促进T细胞免疫功能的降低,从而减少炎症,并抑制皮肤炎性疾病的发展,这可能支持我们的假设 三十, 三十一, 三十二. 此外,由于老年人患有多种慢性疾病,如糖尿病、高血压、高脂血症和抑郁症,服用多种药物,银屑病对AD发展的影响可能在中年时比老年人更敏感。 三十三, 三十四. 然而,我们的结果是有意义的调整后,这些混杂变量,意味着减少T细胞免疫力由于老化和削弱疾病活动在银屑病本身导致弱关联之间的银屑病和AD.。

我们的研究有几个局限性。首先,受试者被识别为仅基于已登记的诊断代码的研究纳入。然而,诊断是相对准确的,因为诊断是由NHIS覆盖在韩国只有在诊断被确认的迷你心理状态检查(MMSE)。第二,全国性的数据库缺乏关于银屑病的严重程度和类型的详细数据,因为银屑病患者只被分类为接受了全身治疗。第三,由于我们的研究是一个回顾性流行病学研究,不可能准确地确定因果关系。为了避免反向因果关系的可能影响,我们建立了12个月的洗脱期,排除了先前存在的银屑病或AD的受试者。第四,我们没有能够影响AD的发病率的信息,如教育状况、吸烟、饮酒和AD的家族史。第五,众所周知,APP、PSEN1和PSEN2等基因的致病性变异与早发性家族性AD(REF)有关。 三十五。但是,由于该研究未包括患者的遗传信息,因此很难知道与早期AD相关的遗传易感性是否会影响我们的发现,即牛皮癣的年轻患者(年龄<65岁)比AD更容易发生AD。老年患者(≥65岁)。需要进一步的研究以探索牛皮癣与AD发病的早期与晚期之间的关系。最后,由于我们的研究基于代表韩国人口的全国数据,因此很难将这一结果推广到其他种族/族裔人口。尽管有这些局限性,但这是一项大规模的基于人群的队列研究,旨在评估AD与牛皮癣之间的关系。NHIS数据库涵盖了近100%的韩国人口,

总之,我们发现,与对照组相比,韩国银屑病患者的AD风险显着增加。这些结果表明,银屑病的慢性炎症状态可能对神经系统有重要影响,从而增加AD的风险。需要进一步的研究来探索AD风险增加的潜在原因,以及这些效应是否取决于所使用的系统治疗的类型。银屑病。


方法
数据源
本研究中使用的NHIS数据库覆盖了韩国人口的97.2%。 三十六. 该系统审查从医疗机构发送的住院和门诊索赔。该数据库包括基于国际疾病分类的患者年龄、性别、诊断和合并症的信息,10。钍修订版(ICD-10)和处方、程序和处方药的记录 三十七. NHIS中的注册人员被分配了独特的识别码,并建议至少每2年进行一次健康检查。 三十八. 这项研究得到了韩国天主教大学机构审查委员会(KC17ZESI0311)和汉城圣玛丽医院(KC17ZESI0505号)的批准。知情同意被放弃,因为所有数据被匿名化和去识别。

研究人群
从NHE数据库中,我们登记了年龄在40岁或以上的年龄在2008年1月至2014年12月进行健康筛查的患者。在这些受试者中,在诊所或医院被诊断为银屑病至少一次的患者(ICD-10编码:L40)从数据库中选出。我们排除了至少一个变量缺失数据的受试者。为了避免先前存在的疾病的混淆,那些有AD病史的人(ICD-10代码:F00或G30)在索引年之前也被排除。最终,研究对象由535927名受试者组成。

我们分析了患有银屑病的受试者(n = 535,927)和没有银屑病的对照(n = 2,679,635),他们在同一时期与年龄和性别匹配的受试者按5:1的比例随机选择。银屑病患者分为两组。全身治疗组:接受阿维A,甲氨蝶呤,环孢素和生物制剂等全身治疗的患者,无全身治疗组:未接受任何全身性药物治疗的患者。

研究成果
本研究调查了新诊断的AD患者。AD的定义是基于相关的ICD-10代码(F00或G30)的存在和AD的药物处方(加兰他敏,利瓦斯汀,多奈哌齐,或美金刚),如使用NHIS索赔数据库所确定的。当记录AD和其他类型痴呆的代码时,我们遵循主要诊断。如果两个代码类型都包含在第二个索赔数据库的附加诊断中,则被分类为患有“其他”痴呆症。排除AD患者在本研究注册前被诊断。这项研究是在12至2006个月的洗脱期开始的,以减少先前诊断的AD对研究结果的混杂作用。研究人群从基线到事件AD的日期或直到2014年12月31日,以最先出现的人群为研究对象。

统计分析
基线人口统计学特征为±标准差或数(%)。AD的发病率是通过将事件的总数除以整个随访时间(人年)来计算的。根据卡普兰-梅尔曲线计算银屑病的存在和全身治疗银屑病的累积发病率,并使用对数秩检验来分析各组间的差异。在调整多个混杂变量后,使用Cox比例风险模型确定AD的危险比(HRS)和95%置信区间(95% CIS)。模型2调整年龄和性别,并进一步调整模型3的收入水平,糖尿病,高血压,血脂异常,抑郁症。我们进行了随后的亚组分析和相互作用测试,使用似然比检验来评估根据亚组的AD风险的差异。所有统计分析使用SAS VER进行。9.4(SAS研究所,卡里,NC,美国)。

伦理认同与参与同意
这项研究得到了韩国天主教大学机构审查委员会(KC17ZESI0311)和汉城圣玛丽医院(KC17ZESI0505号)的批准。没有获得知情同意,因为匿名和去识别的信息被用于分析。


 

 

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